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蛋白聚集物分析

蛋白质类药物是临床和商业产品中增长最快的治疗药物类别之一，通常针对各种癌症、自身免疫疾病和代谢紊乱等影响较大的领域。

尽管商业规模的纯化工艺通常在产品首次生产时产生高纯度的“单体”蛋白，但随着产品的储存、运输和/或给患者使用，大多数（如果不是所有）治疗性蛋白将形成不可逆的净聚集物。聚合物是一种杂质，必须保持在产品规格，以满足监管机构的要求,通常情况下,这些都是少量的总质量百分比的基础上。然而，最近越来越多的关注和证据表明，聚集蛋白（甚至人源化或全人源蛋白）的存在会显著增加患者对活性蛋白单体产生免疫反应的风险。这可能导致患者对药物产生“免疫”——也就是说，药物对患者不再有效——在极少数情况下，它还可能导致严重的安全问题。

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变得耐药是一个严重的问题，因为这些药物中有许多用于治疗慢性、改变生命或危及生命的疾病，而且，通常情况下，没有很多或任何竞争产品可用于对某一药物有耐药性的患者。在极端和罕见的病例中，患者对自己的内源性蛋白产生了免疫，如纯红细胞发育不全。

蛋白质聚集（有时称为非天然聚集）是指蛋白质分子聚集成由两个或多个蛋白质组成的稳定复合物的过程，其中单个蛋白质称为单体。该单体可以由单个折叠链、相互结合的二硫键的多个蛋白链组成，例如与单克隆抗体（MAbs）或天然的多聚复合物。聚集体通常通过强的非共价接触结合在一起，并需要一定程度的构象畸变（展开或错误折叠），以呈现形成单体间强接触的氨基酸的关键延伸。

从免疫原性的角度来看，蛋白质聚集物的主要特征是:它们在体内不容易分离（聚集实际上是不可逆的），并且它们保留了一些原来折叠的二级和/或三级结构。与亲本单体相比，这些特征的结合有助于使聚集物更容易引起免疫反应。

蛋白质聚集机制的观点可以帮助激发当前和最近开发的策略来控制聚集过程，并为基于工程新蛋白质或重新设计现有蛋白质以注入更大的聚集抗性的下一代方法提供背景。特定蛋白质的聚集倾向和行为也取决于其环境，即溶液 pH、离子强度、共溶质浓度以及暴露于不同体积的液-液和液-固界面。实现活性和适当折叠的蛋白质疗法存在固有的困难，同时也要平衡它们形成聚集的固有倾向。